對于國內(nèi)近20篇醫(yī)學(xué)專業(yè)論文證實(shí)尼美舒利存在嚴(yán)重肝損害等不良反應(yīng)的事實(shí)，康芝藥業(yè)方面日前回應(yīng)媒體稱，“報(bào)道純屬無中生有”。
實(shí)際上，本報(bào)2月14日18版《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機(jī)》尼美舒利致20例肝損害一文中所引用的論文題目及內(nèi)容，絕大部分在康芝藥業(yè)的招股說明書中能找到(詳見康芝藥業(yè)招股說明書第80-87頁《關(guān)于公司主導(dǎo)產(chǎn)品瑞芝清(尼美舒利顆粒)安全性的核查》一欄的資料來源列表)，且康芝藥業(yè)招股說明書中引用的資料有部分記者并未收集。
記者經(jīng)過更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)查還發(fā)現(xiàn)，康芝藥業(yè)在尼美舒利安全性問題上采取雙重標(biāo)準(zhǔn)，刻意將歐美國家針對成人關(guān)節(jié)炎等用藥安全的評價(jià)混淆為兒童發(fā)熱用藥的安全，并且在招股說明書和對外宣傳中不斷重復(fù)強(qiáng)調(diào)尼美舒利較同類藥更“安全可靠”。
另一方面，針對康芝藥業(yè)反復(fù)提及的“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，近十年無尼美舒利不良反應(yīng)通報(bào)”的解釋，其可靠性有待商榷。
本報(bào)記者從多個(gè)省市的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上查出，江蘇、安徽等省內(nèi)均有多例尼美舒利不良反應(yīng)的病例披露；另有媒體披露山西、河北兩省的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心公開證實(shí)省內(nèi)分別有86和59例尼美舒利不良反應(yīng)報(bào)告。
康芝藥業(yè)招股說明書第84頁也曾引用廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的數(shù)據(jù)，顯示尼美舒利的不良反應(yīng)病例高達(dá)1199例，其中28例為嚴(yán)重。
值得注意的是，除了中國，目前世界上少有國家在兒童中推廣使用尼美舒利，歐盟已于2007年禁止12歲以下兒童使用尼美舒利，美國則未批準(zhǔn)兒童用藥。而國家醫(yī)學(xué)權(quán)威著作《新編藥物學(xué)》最新版中并沒有標(biāo)注可用于兒童。
更令人尋味的是，康芝藥業(yè)瑞芝清(尼美舒利顆粒)批準(zhǔn)文號為：國藥準(zhǔn)字H20020137，其審批的2002年，正好是已處決前藥監(jiān)局局長鄭筱萸主政期間。
法院指控“鄭筱萸在1997年中至2006年年底擔(dān)任國家藥監(jiān)局局長等職務(wù)期間，于2001年到2003年，擅自降低審批藥品標(biāo)準(zhǔn)，其后被揭發(fā)部分藥廠虛報(bào)藥品資料，其中六種是假藥”(詳見百度百科相關(guān)條目)
。
據(jù)第一創(chuàng)業(yè)證券巨國賢透露，2010 年上半年康芝藥業(yè)瑞芝清銷量將近3 億袋，第三季度銷量近2.2
億袋，保守預(yù)計(jì)第四季度銷量將達(dá)到2.2億袋。
2010年總銷售估計(jì)為7.4億袋，同比增長26%。這意味著全國近2.5億兒童在2010年人均服用了近3袋可能導(dǎo)致肝、腎功能衰竭，多臟器功能不全綜合征等不良反應(yīng)的退燒藥。在當(dāng)今絕大部分家庭有且只能有一個(gè)孩子的現(xiàn)實(shí)下，這又意味著什么？
好在，目前成都、深圳等地已經(jīng)下架兒童退燒藥尼美舒利，部分省級城市的三甲醫(yī)院的兒科也強(qiáng)調(diào)不主張使用，但地市、縣、鄉(xiāng)級仍然不需要處方可以輕易買到。
1.安全性誤區(qū)：成人安全=兒童安全？
2月14日，康芝藥業(yè)發(fā)布澄清公告回應(yīng)本報(bào)當(dāng)日18版《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機(jī)》一文指，“該報(bào)道的內(nèi)容與事實(shí)嚴(yán)重不符，如文中提及的嚴(yán)重肝損害、死亡病例等內(nèi)容，……根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，近十年來在我國沒有尼美舒利相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)，我司產(chǎn)品瑞芝清上市九年來，從未發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)。”
康芝藥業(yè)相關(guān)高管同時(shí)對《時(shí)代周報(bào)》表示，“懂藥的人一眼就看出，報(bào)道純屬無中生有。”該高管同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“事實(shí)上另一半報(bào)道是，芬蘭、西班牙在2004年已恢復(fù)使用，而且，歐洲藥品評價(jià)署(EMEA)分別在2003年和2007年兩次對尼美舒利進(jìn)行了再評價(jià)，評價(jià)結(jié)果肯定了尼美舒利具有良好的益/損特性，是安全和有效的藥物。”
對于康芝藥業(yè)的回應(yīng)，記者查閱了歐洲藥品評價(jià)署的評估報(bào)告，部分原文如下：2006年10月16-19日，歐洲藥品管理局(EMEA)審查了包括尼美舒利在內(nèi)的非選擇性非甾體抗炎藥(NSAIDs)安全性問題，委員會得出以下結(jié)論：非選擇性NSAIDs是治療關(guān)節(jié)炎和疼痛的重要藥物；當(dāng)按照說明書的方法使用，非選擇性NSAIDs的總體效益大于風(fēng)險(xiǎn)。
2007年5月27日愛爾蘭因6例肝損傷報(bào)告而停售尼美舒利，同年10月9日上海醫(yī)藥(20.41,0.07,0.34%)工業(yè)研究院研究員許關(guān)煜在《醫(yī)藥導(dǎo)刊》發(fā)表EMEA通告譯文《歐洲藥品局建議限用尼美舒利制劑》指出，9月21日，EMEA就愛爾蘭停售事件得出結(jié)論，尼美舒利制劑利大于弊，即得益大于風(fēng)險(xiǎn)。但是必須把握使用的持續(xù)時(shí)間，并限制使用。譯文同時(shí)強(qiáng)調(diào)，尼美舒利“在一些歐盟成員國獲得授權(quán)，治療急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)。”
從歐洲藥品管理局兩次的評估來看，尼美舒利制劑“利大于弊”的適應(yīng)癥在于“關(guān)節(jié)炎和疼痛”，兩次結(jié)論并沒有提及在發(fā)熱尤其是兒童發(fā)熱癥上尼美舒利“得益大于風(fēng)險(xiǎn)”！以歐美國家學(xué)術(shù)上的嚴(yán)謹(jǐn)措辭，如果發(fā)熱或兒童發(fā)熱癥上尼美舒利是安全的，相信歐洲藥品管理局?jǐn)嗖粫B續(xù)兩次遺漏不提。
而“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”等癥主要發(fā)生在成年人身上，也就是說，歐盟藥品管理局評估后認(rèn)為，成年人在治療“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”時(shí)使用尼美舒利“總體效益大于風(fēng)險(xiǎn)”，但必須限制時(shí)間，“最長不能超過15天”，兒童的關(guān)節(jié)炎和疼痛治療并未單獨(dú)提及。
不過，在2010年11月26日央視報(bào)道的2010年兒童安全用藥國際論壇上，專家介紹，2007年歐盟藥品審評局發(fā)出了全面禁止尼美舒利12歲以下兒童禁用，并在說明書中強(qiáng)調(diào)造成嚴(yán)重肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)的特別示。在美國，尼美舒利在兒童中的使用從未得到過批準(zhǔn)。另據(jù)了解，葡萄牙早在2004年就已停止尼美舒利的兒科使用。
在此，暫不深究在歐美被禁用于兒童的藥物為何在中國可用于兒童，且廣泛使用與歐美未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥發(fā)熱上，單就康芝藥業(yè)以歐洲藥品管理局的安全評估結(jié)論來強(qiáng)調(diào)瑞芝清的安全就存在“偷梁換柱”的嫌疑。
以主要治療成年人“關(guān)節(jié)炎和疼痛”的限制性安全標(biāo)準(zhǔn)來等同于治療兒童發(fā)熱的安全性，稍有常識的人都知道其間的不合理性。
實(shí)際上，康芝藥業(yè)自身也反復(fù)強(qiáng)調(diào)成人與兒童用藥安全標(biāo)準(zhǔn)的差異，并以此為競爭力。
且看康芝藥業(yè)《招股說明書》第67頁，談及我國兒童用藥現(xiàn)狀時(shí)指出，“許多消費(fèi)者也錯(cuò)誤地把兒童用藥成人化。目前，我國兒童用藥在以成年人用藥來代替時(shí)，經(jīng)常需要將藥片平均分成2份或更多的份。倘若分片不均勻?qū)?dǎo)致用藥量過多易引起患兒的不良反應(yīng)，過少則病情得不到控制，不僅影響療效而且還容易污染藥物。同時(shí)，當(dāng)前國內(nèi)一些藥物的劑型規(guī)格不完整，甚至不適合兒童臨床需要，因此給患兒治療帶來一些困難。”“在2009年，我國全部的兒童用藥中仍有50%左右是以成人用藥品減半給兒童使用。”
第77頁強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量和安全是兒童用藥的根本”時(shí)描述，“由于兒童身體發(fā)育不完善，內(nèi)臟器官比較脆弱，對藥物的反應(yīng)與成人有所不同，兒童用藥一旦不慎便很有可能造成嚴(yán)重后果。因此，無論是國家對兒童用藥行業(yè)的審核和監(jiān)管，還是醫(yī)生和患兒家長對兒童用藥產(chǎn)品的選擇，質(zhì)量和安全都是最主要考慮的因素。”
可見，在涉及自身兒童用藥設(shè)計(jì)、生產(chǎn)的專業(yè)化時(shí)，康芝藥業(yè)極為反對以成人標(biāo)準(zhǔn)來衡量兒童，甚至于同樣治療發(fā)熱，用成年人用藥的藥片分成2份，都有可能因?yàn)椤胺制痪鶆驅(qū)е掠盟幜窟^多易引起患兒的不良反應(yīng)，過少則病情得不到控制，不僅影響療效而且還容易污染藥物”。并且強(qiáng)調(diào)，“兒童身體發(fā)育不完善，內(nèi)臟器官比較脆弱，對藥物的反應(yīng)與成人有所不同，兒童用藥一旦不慎便很有可能造成嚴(yán)重后果”。
而如今，當(dāng)出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，康芝藥業(yè)反而理所當(dāng)然地將主要治療成人“關(guān)節(jié)炎和疼痛”的標(biāo)準(zhǔn)用在兒童的發(fā)熱治療上。意即，芬蘭、西班牙都已經(jīng)恢復(fù)使用尼美舒利治療“關(guān)節(jié)炎和疼痛”，歐洲藥品管理局也多次審查尼美舒利治療“關(guān)節(jié)炎和疼痛”“具有良好的益/損特性，是安全和有效的藥物”；那么，在中國用于治療兒童發(fā)熱當(dāng)然也是“安全和有效的藥物”，倘若認(rèn)為不安全就“純屬無中生有”。
如此明顯的雙重標(biāo)準(zhǔn)手法，運(yùn)用得如同美國佬般熟練。而究竟尼美舒利安全性究竟如何，是否真如康芝藥業(yè)反駁的“國內(nèi)外文獻(xiàn)及大量事實(shí)證明尼美舒利是安全的藥物”，甚至像尼美舒利說明書中提及的“罕見本品引起嚴(yán)重肝損傷的報(bào)道，致死性報(bào)道更為罕見”？
央視此前的報(bào)道已經(jīng)指出，根據(jù)中國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)，尼美舒利在中國上市的6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件的發(fā)生，甚至有數(shù)起亡病例。而本報(bào)《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機(jī)》也指出國內(nèi)已經(jīng)有近20篇醫(yī)學(xué)專業(yè)論文報(bào)道了20例尼美舒利導(dǎo)致肝損害，甚至肝、腎功能衰竭，致死病例。
需要強(qiáng)調(diào)的是，記者引用的上述醫(yī)學(xué)論文在康芝藥業(yè)的招股說明書大部分都有記載。該公司招股說明書第80-87頁詳細(xì)論證了瑞芝清(尼美舒利顆粒)的安全性，其間引用了23次，16篇國內(nèi)外醫(yī)學(xué)論文，其中9篇與記者引用的論文雷同。
康芝藥業(yè)在此強(qiáng)調(diào)了尼美舒利的“肝臟不良反應(yīng)，即在治療劑量下可能導(dǎo)致10%的患者出現(xiàn)肝臟輕度受損的生化異常”。并對論文《尼美舒利引起嚴(yán)重肝損傷致死尸檢1例》中的病例進(jìn)行了詳細(xì)分析，指出“文章作者認(rèn)為患者主要死亡原因是由于急性肝壞死導(dǎo)致的多臟器功能衰竭”，并強(qiáng)調(diào)“此病例治療不符合……尼美舒利使用指導(dǎo)要求，且文章作者……沒有得出結(jié)論性意見”。但實(shí)際上，該文作者明確指出，患兒在服用瑞芝清(尼美舒利顆粒劑)的“同時(shí)服用了另一種對肝、腎臟器有一定損害作用的藥物氨酚偽麻黃片(II)，因而加重了尼美舒利藥物對于肝臟的損害作用”，也即，瑞芝清是致死的主因，酚偽麻黃片(II)僅是幫兇，但康芝藥業(yè)招股說明書未提及此處。
而2010年6月第8卷第3期《白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上，石家莊解放軍260醫(yī)院兒科王紅艷等4人披露《尼美舒利導(dǎo)致新生兒多臟器功能損傷1例》指，一僅4日患兒因發(fā)燒口服瑞芝清(尼美舒利顆粒劑30mg)僅2次，次日，患兒黃疸，進(jìn)行性顏面及全身水腫，尿布有血色等，診斷為多臟器功能損傷。2009年02期《兒科藥學(xué)雜志》上暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐婧、柳國勝《尼美舒利致猩紅熱樣藥物疹1例》一文也披露，1歲5個(gè)月女患兒入院前2d發(fā)熱，入院前當(dāng)天來我院門診就診，門診處方頭孢克肟、魚腥草、尼美舒利(瑞普樂，海南中瑞康芝制藥有限公司，批號080603)治療。僅服尼美舒利25mg，20
min后軀干部及臀部皮膚出現(xiàn)皮疹，伴有癢痛，30min后逐漸蔓延成片，呈非對稱性分布。患兒平素體健，無過敏史，尼美舒利所致猩紅熱樣藥疹診斷明確。
巧合的是，這兩則引發(fā)小兒多臟器功能損傷及猩紅熱樣藥疹的案例在康芝藥業(yè)招股說明書中未出現(xiàn)。招股說明書反而強(qiáng)調(diào)，“尼美舒利短期用藥非常安全，從大量檢測結(jié)果看，不會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，更沒有3天引起多臟器功能衰竭的案例”。海通證券等保薦中介機(jī)構(gòu)同時(shí)做出了證明承諾。
2.不良反應(yīng)零通報(bào)質(zhì)疑：漏報(bào)還是瞞報(bào)？
既然，央視及諸多的專業(yè)論文都證實(shí)過尼美舒利肝損傷的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例，為何康芝藥業(yè)能提供“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，近十年無尼美舒利不良反應(yīng)通報(bào)”的證據(jù)？
并且記者也并未在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上搜索到尼美舒利的國內(nèi)不良反應(yīng)信息。對此，該中心不良反應(yīng)監(jiān)測處的工作人員告訴記者，是否通報(bào)不良反應(yīng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心內(nèi)部有系統(tǒng)的評估體系，“解釋起來一個(gè)星期也說不清楚，總之最終要評估風(fēng)險(xiǎn)和效益比”。
而一位與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心有過接觸的藥企高管則向記者透露，“某一種藥品的不良反應(yīng)情況，是否通報(bào)取決于該中心，而一旦不良反應(yīng)情況被登記在國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫之后，信息將無法更改、刪除。但不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上的內(nèi)容則可以調(diào)整。”記者咨詢多家公關(guān)公司人士也表示，“有辦法將不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上涉及某種藥品的不良反應(yīng)信息撤除。”
因此，某種藥品在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中檢索的有無，還需要明確其檢索源是出自國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，或僅是中心網(wǎng)站內(nèi)容的搜索結(jié)果。從康芝藥業(yè)多次公告或聲明的內(nèi)容來看，其強(qiáng)調(diào)的“經(jīng)檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》(2001年11月～2010年3月)，沒有尼美舒利、對乙酰氨基酚、布洛芬三類藥品相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)”，來源于
海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010年4月初對該公司查詢申請的批復(fù)原文。在批復(fù)及公告中并未提及《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》是否源自國家的數(shù)據(jù)庫。而事實(shí)上，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上披露的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，除2010年月度數(shù)據(jù)完整外，其余年份僅見個(gè)別月份公布在線，數(shù)據(jù)的殘缺自然難以得到真實(shí)的檢索結(jié)果。對于此類細(xì)節(jié)問題，前述國家不良反應(yīng)監(jiān)測處的工作人員則表示，“沒有接受咨詢的義務(wù)，如是媒體采訪請走相關(guān)程序。”
除證據(jù)來源存疑，記者注意到，國家藥品不良反應(yīng)中心披露的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，其全面性和權(quán)威性同樣透出諸多矛盾。
康芝藥業(yè)招股說明書第84頁披露，“根據(jù)廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的數(shù)據(jù)顯示，自2002年1月1日至2010年4月7日，在我國泛珠三角十省區(qū)域內(nèi)，尼美舒利”的不良反應(yīng)情況為：嚴(yán)重不良反應(yīng)28例，一般不良反應(yīng)1171例，合計(jì)1199例。其中，治愈628例，好轉(zhuǎn)567例，有后遺癥4例。
這與此前央視報(bào)道，“根據(jù)中國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)，尼美舒利在中國上市的6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件的發(fā)生，甚至有數(shù)起亡病例”不謀而合。此外，山西和河北的省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心日前也分別對當(dāng)?shù)孛襟w透露：從2004年至今，山西省已經(jīng)發(fā)生了86例尼美舒利不良反應(yīng)病例；河北2010年全省范圍也接到59例關(guān)于尼美舒利用后的不良反應(yīng)報(bào)告。最新消息則顯示，鄭州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心表示，2010年鄭州市有兩例尼美舒利導(dǎo)致的不良反應(yīng)；湖南省藥監(jiān)局相關(guān)負(fù)責(zé)人透露，曾接到尼美舒利不良反應(yīng)報(bào)告，涉及片劑、膠囊、顆粒等劑型，未有死亡病例報(bào)告。
浙江省省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心辦公室主任陳志根更向記者介紹，早在2007年，浙江就開始關(guān)注到“尼美舒利”的副作用。2010年，“尼美舒利”的副作用越來越明顯，浙江對全省發(fā)出了警示，并建議主要醫(yī)療機(jī)構(gòu)不再使用“尼美舒利”。2010年，浙江全省“尼美舒利”不良反應(yīng)只有2例。2009年1月1日至今，浙江省共收到“尼美舒利”不良反應(yīng)報(bào)告25例，嚴(yán)重的有4例，包括2例白細(xì)胞減少、2例肝功能損傷。
然而，奇怪的是，記者在國家、廣東、山西和河北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的網(wǎng)站上并未搜索到相關(guān)的報(bào)告或數(shù)據(jù)信息。
根據(jù)2004年3月4日發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》(局令第7號)第六條第二款、第九條第四款和第二十四條之規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)“通報(bào)全國藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測情況”；國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心履行“組織藥品不良反應(yīng)宣傳、教育、培訓(xùn)和藥品不良反應(yīng)信息刊物的編輯、出版工作”；根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分析評價(jià)結(jié)果，“國家食品藥品監(jiān)督管理局可以采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件，并予以公布”。
但前述提到的多處不良反應(yīng)中心的數(shù)據(jù)均未被國家《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》通報(bào)，也未有其他形式的公示，如果康芝藥業(yè)提供的檢索結(jié)果屬實(shí)。相較于國外，比如愛爾蘭6例肝損傷即可暫停銷售的不良反應(yīng)監(jiān)測情況，在尼美舒利問題上，不良反應(yīng)的監(jiān)測記錄成了只有不良反應(yīng)監(jiān)測中心內(nèi)部人員掌握的“特權(quán)”資料或只有在專業(yè)會議才能披露。
又或者說，在國內(nèi)的監(jiān)測體系下，20例公開的嚴(yán)重肝損傷等不良反應(yīng)，至少2人死亡的事實(shí)都不足以上升到載入《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》向全國公開發(fā)布的地步？而在2006年12月4日，《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》披露，葡萄牙波爾圖Geral
de
SantoAntonio醫(yī)院Teixeira等報(bào)告，一例50歲婦女發(fā)生急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)，被認(rèn)為與服用尼美舒利有關(guān)。“研究者認(rèn)為，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中之前尚未有關(guān)于尼美舒利誘發(fā)AGEP的報(bào)告，建議將尼美舒利加入可導(dǎo)致這種嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物名單中。”
似乎，國內(nèi)的數(shù)千尼美舒利不良反應(yīng)病例在公開的急迫性上都抵不上葡萄牙的一例AGEP。
是漏報(bào)還是另有隱情，又或者是國內(nèi)現(xiàn)行的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系有待改進(jìn)？但是，仍然有部分的省市監(jiān)測中心在其網(wǎng)站公開了尼美舒利導(dǎo)致不良反應(yīng)的案例。
江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站披露，一女患者因骨質(zhì)增生《口服尼美舒利致下肢淺靜脈炎1例》，發(fā)生時(shí)間為2005年。安徽省食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站則有三次不良反應(yīng)信息披露：《安徽省第三季度ADR信息分析及用藥安全提示》一文指出，該省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2005年第三季度共收到2448份藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告表，其中鎮(zhèn)痛藥為79例次，包括口服尼美舒利片(合并用藥阿奇霉素、阿米卡星)引起急性腎衰竭；安徽省《宿松縣2007年上半年新的藥品不良反應(yīng)報(bào)告淺析》也表示，該縣共計(jì)收到新的藥品不良反應(yīng)報(bào)告57例，尼美舒利分散片為2例；《馬鞍山市2008年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析報(bào)告》(馬藥監(jiān)測中心[2009]2號)透露，該中心2008年上報(bào)的1639份不良反應(yīng)報(bào)告中有一例為尼美舒利分散片引發(fā)。
鄭州市兒童醫(yī)院兒科副主任醫(yī)師高麗等醫(yī)生則向記者介紹，通過臨床，一些用過這種藥的兒童肝腎會有損傷。“近幾年，我們醫(yī)院不用這種藥了，因?yàn)楦弊饔帽容^大。”
綜上所述，業(yè)內(nèi)人士強(qiáng)調(diào)，在多方證據(jù)表明國內(nèi)已經(jīng)有較多的尼美舒利不良反應(yīng)，以及引發(fā)嚴(yán)重肝損傷病例存在的前提下，人們有理由懷疑康芝藥業(yè)單方面提供的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》檢索結(jié)論的可靠性和權(quán)威性。
2月14日晚間，記者以家長身份在深圳市多家藥店尋訪時(shí)，一位大型藥店的藥劑師直言，“實(shí)際上，我一直不主張兒童退燒用尼美舒利，在尼美舒利的不良反應(yīng)問題上，我覺得我們國內(nèi)是被掩蓋的。”
3.國藥準(zhǔn)字：鄭筱萸給的準(zhǔn)生證？
尼美舒利的不良反應(yīng)是否被掩蓋已經(jīng)不重要，進(jìn)一步的調(diào)查記者發(fā)現(xiàn)，康芝藥業(yè)瑞芝清在審批為兒童發(fā)熱用藥時(shí)就存在某種巧合。
記者注意到，人民衛(wèi)生出版社出版的《新編藥物學(xué)》里面對于尼美舒利的注解是：主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、手術(shù)后痛和發(fā)熱，上面并沒有標(biāo)注可用于兒童。而記者購買的瑞芝清的說明書中赫然標(biāo)注“兒童用藥僅用于1歲以上兒童，兒童常用劑量為每日5mg/kg，分2-3次服用”。
那么，歐盟全面禁止12歲以下兒童、美國未批準(zhǔn)在兒童中使用的尼美舒利，為什么在中國可用于兒童，甚至初生的嬰兒？
康芝藥業(yè)在澄清公告中強(qiáng)調(diào)了其藥品的合法性，稱“瑞芝清(尼美舒利顆粒)是國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售的處方藥，批準(zhǔn)文號為：國藥準(zhǔn)字H20020137。公司嚴(yán)格按照GMP要求生產(chǎn)，質(zhì)量符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”。
然而，從批文上可以看出，瑞芝清作為兒童用藥的審批時(shí)間為2002年，而這正好是已被處決前藥監(jiān)局局長鄭筱萸主政期間。
公開信息顯示，法院指控鄭筱萸在1997年6月—2006年12月?lián)螄宜幈O(jiān)局局長等職務(wù)期間，利用審批權(quán)，為8家制藥企業(yè)在藥品、醫(yī)療器械的審批等方面謀取利益；更于2001年到2003年，擅自批準(zhǔn)降低藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)后來抽查發(fā)現(xiàn)，包括部分藥品生產(chǎn)企業(yè)使用虛假申報(bào)資料獲得了藥品生產(chǎn)文號的換發(fā)，其中6種藥品竟然是假藥。2006年齊齊哈爾第二制藥有限公司(齊二藥)亮菌甲素注射液事件，以及安徽華源生物藥業(yè)有限公司“欣弗”注射液事件，導(dǎo)致十人死亡，多名病人出現(xiàn)腎功能衰竭。不久，鄭筱萸被中紀(jì)委“雙規(guī)”，并于2007年7月10日上午在北京被執(zhí)行死刑。
巧合由此產(chǎn)生，康芝藥業(yè)瑞芝清正好是在鄭筱萸擅自降低藥品審批標(biāo)準(zhǔn)的期間被批準(zhǔn)，并且被作為治療兒童發(fā)熱的主打藥銷售。需要強(qiáng)調(diào)的是，在瑞芝清治療兒童發(fā)熱快十年后的今日，除窮人淪為試藥工具的印度外，記者也沒能找到國外關(guān)于尼美舒利在兒童發(fā)熱適應(yīng)癥上的任何臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)，更沒有找到過國內(nèi)關(guān)于尼美舒利治療兒童發(fā)熱病癥的任何一期臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)。現(xiàn)有能找到的國內(nèi)尼美舒利治療發(fā)熱的論文均為2005年以后的臨床觀察報(bào)告。
這是極其詭異的事情，醫(yī)藥界人士告訴記者，“在國外一種成熟藥物需要增加新的適應(yīng)癥，都必須經(jīng)過長達(dá)幾年的試驗(yàn)論證，并需經(jīng)過監(jiān)管部門的嚴(yán)格審批。”國內(nèi)的制度同樣如此。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，新藥注冊一般需經(jīng)過臨床前基礎(chǔ)工作、新藥臨床研究審批、新藥生產(chǎn)審批等階段。“仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。”“對于已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊則按照新藥申請的程序申報(bào)。”
比如，2009年11月10日亞寶藥業(yè)(9.17,-0.07,-0.76%)(600351.SH)就曾公告稱，公司忍冬感冒顆粒對甲型H1N1
流感病毒治療效果與衛(wèi)生部推薦藥物達(dá)菲相當(dāng)。但隨后被媒體證實(shí)新增藥效尚未完成試驗(yàn)。
而尼美舒利的適應(yīng)癥，2006年歐盟更新尼美舒利制劑說明書注明適應(yīng)癥為“急性疼痛的治療、疼痛性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療、痛經(jīng)”，其后歐美藥品管理局的多次安全審查中也只被提及“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”，均未提及發(fā)熱，更不可能明確兒童發(fā)熱。在國內(nèi)，尼美舒利治療發(fā)熱適應(yīng)癥被明確是在2008年，該年6月國家食品藥品監(jiān)督管理局修改尼美舒利口服制劑說明書時(shí)，較舊版適應(yīng)癥新增“本品為非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用”。一位醫(yī)生朋友告訴記者，在2007年時(shí)，廣東白云山(17.92,0.47,2.69%)制藥總廠生產(chǎn)的尼美舒利說明書就強(qiáng)調(diào)：該藥的“兒童用藥安全性尚未建立”。
由此可見，在國內(nèi)，尼美舒利治療兒童發(fā)熱為事后追認(rèn)的適應(yīng)癥，在法律程序上本末倒置了，比如瑞芝清應(yīng)該先由2002年批準(zhǔn)發(fā)熱適應(yīng)癥再臨床推廣，實(shí)際卻變?yōu)?002年臨床推廣多年后2008年才被批準(zhǔn)治療發(fā)熱。并且，這種既成事實(shí)的推廣并未實(shí)施臨床試驗(yàn)。
作為取得批準(zhǔn)文號較早的藥品，康芝藥業(yè)在介紹瑞芝清時(shí)同樣缺少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)部分。在招股說明書中，瑞芝清有關(guān)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容只有第18頁的“對胃腸道的副作用小，耐受性好，在治療兒童發(fā)熱各種癥狀的臨床試驗(yàn)中的療效與對照藥相比具有效果快、作用強(qiáng)、維持時(shí)間長、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，已越來越受到醫(yī)生和患者的認(rèn)可”；以及第80頁的“在近年來對這三種系列藥品進(jìn)行對比研究的臨床學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中認(rèn)為，尼美舒利在治療兒童發(fā)熱各種癥狀的臨床試驗(yàn)中要優(yōu)于對乙酰胺基酚和布洛芬，具有效果快、作用強(qiáng)、維持時(shí)間長和安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，值得推廣”，從表述來看明顯地將后期的臨床運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)歸結(jié)為前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
一種擅自增加兒童發(fā)熱適應(yīng)癥，且適應(yīng)癥沒有得到國家法規(guī)承認(rèn)，更沒有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，又正好是鄭筱萸擅自降低藥品審批標(biāo)準(zhǔn)期間，如此的國藥準(zhǔn)字，與鄭筱萸的關(guān)聯(lián)恐怕并非巧合吧。
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第126條規(guī)定，未按照要求完成IV期臨床試驗(yàn)的、未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的、經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評價(jià)屬于療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的、按照《藥品管理法》的規(guī)定應(yīng)當(dāng)撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件的、未按規(guī)定履行監(jiān)測期責(zé)任的等情形的藥品批準(zhǔn)文號到期將不予再注冊。
或許，以瑞芝清等為代表的兒童退燒藥尼美舒利，在未來都可能面臨無法注冊的風(fēng)險(xiǎn)。
4.第三終端真相
既然包括瑞芝清在內(nèi)的尼美舒利發(fā)熱適應(yīng)癥在2008年以前為“非法”，又是如何推廣位兒童專用退燒藥的？
2001年蔣慶東的《尼美舒利(孚美舒)市場推廣淺析》一文或可看出端倪。該文指出，尼美舒利市場已進(jìn)入成熟期，競爭激烈，且當(dāng)前解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥品種多，市場壁壘太多。因此，在中國的國情下，零售市場的運(yùn)作仍有賴于廣告的宣傳，這里廣告不僅指電視廣告，還包括宣傳資料等，“我們的宣傳主題是什么，產(chǎn)品訴求點(diǎn)是什么，要重新提煉，僅僅解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎是不行的，同類藥太多了”。此外，“產(chǎn)品說明書及宣傳資料中‘僅用于成人’不利于推廣與上量”。
這可能是一篇論文或者是建議書，雖然沒有什么權(quán)威性，但是，從一個(gè)方面反映了這個(gè)“僅用于成人”的藥品，是怎么被推廣給兒童使用的。
正是由于得力的市場推銷，尼美舒利被宣傳成為“抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱首選”。在藥品說明書上，尼美舒利“退熱速度快，僅有最少的副作用”的字句被廣泛采用，而歐美藥品說明書中肝、腎毒性，可能損害女性的生育能力等副作用則未被提及；肝功能損害患者，12歲以下兒童禁用，在瑞芝清的說明書中也被放寬為“肝功能損害者”，不良反應(yīng)只有“胃灼熱、惡心、胃痛、皮疹等，但一般較輕等”。
尼美舒利在我國的宣傳，不僅是對經(jīng)銷商，也包括醫(yī)生和病人，基本上都是這樣一種基調(diào)。這直接導(dǎo)致了尼美舒利的濫用：由于“退熱效果好”已被不少小的診所當(dāng)成了小兒退熱的首選藥。雖然該藥屬于處方藥，不少家長卻把它當(dāng)成為家中常備藥。上文中的致死案例即為自行購買服用瑞芝清等藥所致。陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科何平等5人《尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例分析》一文更指，2006-2008年該院收治尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例，日齡最小9d，最大25d，平均日齡16d，5例患兒于發(fā)熱后服用尼美舒利顆粒后出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，急性腎衰1例，急性腎功能不全4例。
尼美舒利作為兒童退燒藥被濫用，與康芝藥業(yè)等企業(yè)的營銷策略也有關(guān)。公開資料顯示，在最初的沖擊三甲等醫(yī)院失敗后，康芝藥業(yè)將目標(biāo)調(diào)整為二甲以下醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、社區(qū)衛(wèi)生中心和衛(wèi)生站等所謂第三終端，主要包括廣大農(nóng)村和城鎮(zhèn)居民社區(qū)藥品銷售市場。
康芝藥業(yè)將沖擊三甲醫(yī)院失敗的原因歸結(jié)為競爭對手為國外的進(jìn)口藥品，但實(shí)際情況可能并非如此。2月15日，《三湘都市報(bào)》引述湘雅醫(yī)院藥劑科藥品不良反應(yīng)監(jiān)測室副主任藥師張贊玲的話稱，兒童退燒藥方面，三甲醫(yī)院根本不使用尼美舒利，該院有這種藥也是片劑，根本沒有進(jìn)過顆粒沖劑。近日，上海、成都、重慶等地的三甲醫(yī)院也都紛紛表示兒科未推薦使用尼美舒利。
有廣州醫(yī)藥公司人士認(rèn)為，康芝藥業(yè)瑞芝清在三甲醫(yī)院未打開銷路，可能與三甲醫(yī)院對藥品相對嚴(yán)格的監(jiān)控有關(guān)。而轉(zhuǎn)戰(zhàn)城鎮(zhèn)及農(nóng)村，由于信息落后、專業(yè)化氛圍不濃，再加上到位的宣傳，尼美舒利的肝毒性等副作用較容易被忽視，即便發(fā)生不良反應(yīng)事件也較容易掩蓋。“歪打正著”，較好的退熱效果迅速受到了這些“落后”地區(qū)的歡迎。從這個(gè)角度來看，去年康芝藥業(yè)上市前后被指“殘害農(nóng)村小孩”的言論并非空穴來風(fēng)。而為了上市謀求更高的估值，第三在終端的概念橫空出世，并被作為康芝藥業(yè)的主要競爭力之一廣為強(qiáng)調(diào)。“實(shí)際上，此前醫(yī)藥市場并沒有第三終端之類的劃分。”這位人士強(qiáng)調(diào)。
“康芝藥業(yè)瑞芝清最開始是走醫(yī)院處方藥線路的，后來放寬到了藥店系統(tǒng)，最初需要憑處方購買，后來不需要處方也能買到。”該醫(yī)院公司人士指出，“康芝藥業(yè)的這一做法在一定程度上助長了尼美舒利的濫用。”
近日，有報(bào)道指尼美舒利不良反應(yīng)被曝光后，在青島部分藥店尼美舒利仍然被推薦為嬰兒使用。而在大部分的地市、縣鄉(xiāng)地區(qū)，尼美舒利的購買依然十分方便，比如廣東的多個(gè)地級市記者均可以托人買到兒童退燒藥瑞芝清。